Моногенное наследование - наследование одного признака. Может быть доминантным и рецессивным, аутосомным или сцепленным с половыми хромосомами, ядерным или митохондриальным. В результате возможны следующие варианты моногенного наследования:
- аутомосный доминантный;
- аутосомный рецессивный;
- Х-сцепленный доминантный;
- Х-сцепленый рецессивный;
- У-сцепленный;
- митохондрильный
Рассмотрим каждый из них подробнее.
I. Доминантное наследование - имеет место, когда признак кодируется доминантным геном. Ген считается доминантным, если кодируемый им признак проявляется фенотипически в присутствии противоположного гена. Доминантные гены обычно обозначаются заглавными буквами алфавита. Генетически возможно два варианта доминирования - гомозиготное и гетерозиготное. Гомозиготное доминирование (АА) - когда на обеих хромосомах в паре находится доминантный ген А. Особь, имеющая такой генотип, передаст данный признак всем своим потомкам (независимо от генотипа второго родителя). Гетерозиготное доминирование (Аа), когда на одной хромосоме находится доминантный ген А, а на другой - рецессивный ген а. Особь, имеющая такой кариотип, половине своих потомком передаст доминантный ген А, а другой половине - рецессивный ген а. Фенотип потомков в значительной степени будет определятся генами второго родителя.
Примером доминантного наследования является наследование заболевания хорея Гентингтона. Хорея Гентингтона - дегенеративное заболевание нервных клеток в базальных структурах переднего мозга. Оно проявляется прогрессирующей забывчивостью, слабоумием и появлением непроизвольных движений. Заболевание проявляется в зрелом возрасте (45-60 лет). Кстати, это особенность доминантных наследственных заболеваний: они обычно проявляются только в зрелом возрасте, когда больной уже успел оставить потомство. Если бы заболевание начиналось раньше, шансы оставить потомство были бы невелики и болезнь постепенно бы исчезла вследствие естественного отбора. Способ лечения неизвестен. Частота встречаемости 1 на 20000.
При изучении родственников больных выяснилось, что заболевание может быть прослежено в семьях пациентов на много поколений назад и что у каждого заболевшего хотя бы один из родителей также страдал этим заболеванием. Чаще всего больной является гетерозиготным (Аа), поэтому он передаст ген болезни только половине своих детей, чтобы они передали их половине своих и т.д.
Ещё одним примером доминантного моногенного наследования может служить брахидактилия (короткопалость). Анализ семейных форм проявления данного признака свидетельствуют именно о доминантной форме наследования (рис. 3.1).
Рисунок 3.1.
II. Рецессивное наследование. При рецессивном наследовании признак кодируется рецессивным геном. Рецессивным ген считается, если признак, который он кодирует, не проявляется в присутствии противоположного гена. Рецессивные признаки обозначаются маленькими буквами. Возможны два варианта существования данного гена в геноме. Гетерозиготный (Аа) - в этом случае ген находится на одной из хромосом, а на второй - доминантный ген, в данном случае возникает явление носительства, когда ген в клетке есть, а признак фенотипически не проявляется. Гомозиготный (аа) - в этом случае на обеих хромосомах находятся рецессивные гены. Только в данном случае признак будет проявляться фенотипически.
Особенности рецессивного наследования:
- 1. Признак проявляется только у рецессивных гомозиготных особей, при генотипе (аа).
- 2. Возможно явление носительства, когда ген (а) в геноме есть, а признак фенотипически никак не проявляется. Это возможно у гетерозиготных форм, имеющих, наряду с рецессивных геном, на второй хромосоме ген доминантный (Аа).
- 3. Ген может передаваться через поколения, "от дедов к внукам". Ген может передаваться через много поколений в виде носительства, а потом проявится неожиданно у очередного потомка (рис. 3.2).
Рисунок 3.2.
Примером хорошо изученного рецессивного наследования является болезнь фенилкетонурия. Это заболевание развивается вследствие избытка в организме аминокислоты - фенилаланина. Избыток фенилаланина приводит к формированию умственной отсталости. Частота встречаемости 1: 10000. При изучении этого заболевания генеалогическим путём выяснилось, что больные чаще всего имеют здоровых родителей. Но зато такие больные обычно встречаются в семьях, в которых родители являются кровными родственниками. Кроме этого, в семьях подобных больных заболевание может встречаться у дальних кровных родственников или у далёких предков.
Родители таких больных являются носителями гена фенилкетонурии. Кровные родственники очень часто оказываются носителями рецессивных генов какого-нибудь заболевания. Кстати, частота носительства гена фенилкетонурии не так уж низка: 1 из 50 человек является носителем этого гена. Если близкие родственники вступят в брак и они были носителями этого гена, вероятность рождения больного ребёнка увеличится.
Примером рецессивного наследования может служить также наследование резус-фактора. Остановимся на этом моменте подробнее.
К менделеевскому наследованию по доминантному-рецессивному типу относится и наследование резус-фактора крови. Ген, кодирующий резус-фактор Б (КЬ), является доминантным, аллельный ему ген с1 - рецессивным (резус-положительные люди могут иметь генотип ББ или БсС, резус-отрицательные - только генотип <С<С). Человек получает от каждого из родителей по 1 гену - Б или <С, и у него возможны, таким образом, 3 варианта генотипа - ББ, БсС или <С<С. В первых двух случаях (ББ и БсС) анализ крови на резус-фактор даст положительный результат. Только при генотипе <С<С человек будет иметь резус-отрицательную кровь.
Рассмотрим некоторые варианты сочетания генов, определяющих наличие резус-фактора, у родителей и ребёнка:
- 1) отец резус-позитивный (гомозигота, генотип ББ), у матери резус-отрицательный (генотип
- 2) отец резус-позитивный (гетерозигота, генотип БсС), мать резус-отрицательная (генотип
- 3) отец и мать гетерозиготы по данному гену (БсС), оба резус-позитивны. В этом случае возможно (с вероятностью около 25%) рождение ребёнка с отрицательным резусом.
Резус-конфликт - это гуморальный иммунный ответ резус-отрицательной матери на эритроцитарные антигены резус-положительного плода, при котором образуются антирезусные антитела. Эти антитела вызывают распад красных кровяных телец (эритроцитов), что приводит к гемолитической желтухе новорождённых.
У плода могут быть выявлены увеличение печени, селезёнки и сердца, наблюдается анемия, в более тяжёлых случаях - эритробластоз, желтуха. В наиболее тяжёлых случаях развиваются водянка плода и отёчный синдром новорождённых, что может привести к мертворождению или смерти новорождённого.
Как правило, во время беременности кровь плода не попадает в кровоток матери. Поэтому во время первой беременности у матери не вырабатываются антитела к антигену Б, и ребёнок остаётся здоровым. Однако при родах чаще всего происходит смешение крови матери и ребёнка, отчего мать становится восприимчивой к резус-антигену и образует против него антитела. Выработанная иммунная память приводит при следующей беременности к новому и усиленному образованию антител к антигену Б. Последние способны проникать в кровоток ребёнка и связываются с резус-положительными эритроцитами ребёнка. Отягощенные антителами эритроциты разрушаются в селезёнке плода преждевременно. Наступает гемолитическая анемия.
Около 15% процентов населения Европы имеют отрицательный резус-фактор (с№, всегда гомозиготны), 50% - гетерозиготный (Беї) и 35% - гомозиготный (ББ) положительный. Из этого следует, что примерно при каждой десятой беременности мать является резус-отрицательной, а плод - резус-положительным.
Варианты возникновения резус-конфликта:
- Если мать является резус-отрицательной, а отец - гомозиготным резус-положительным, то любой плод будет гетерозиготным резус-положительным.
- Если мать является резус-отрицательной, а отец - гетерозиготным резус-положительным, то плод будет с 50%-ной вероятностью гетерозиготным резус-положительным и с 50%-ной вероятностью - резус-отрицательным.
В африканских и азиатских популяциях, а также среди индейцев Северной Америки отрицательный резус-фактор встречается с частотой около 1% и менее, поэтому резус-конфликт встречается с крайне небольшой частотой.
В подавляющем большинстве случаев резус-конфликт может быть предупреждён путём внутримышечного введения резус-отрицательной матери специальных анти-Б антител (коммерческое название - МюОАМ) в период беременности или в течение 72 часов после родов или любого другого события, которое может привести к сенситизации матери. При введении МюОАМ эритроциты резус-положительного плода, попавшие в организм матери, разрушаются до того, как на них успевает отреагировать её иммунная система. Сами же антитела, введённые при пассивной иммунизации, разрушаются обычно в течение 46 недель.
До внедрения в практику профилактики резус-конфликта введением антирезусных антител женщинам в определённых случаях, 1% всех беременностей протекал с проявлениями антирезусной сенсибилизации, то есть появлением антирезусных антител в крови матери. Сейчас, благодаря своевременной профилактике, резусная сенсибилизация встречается в 10 случаях на 10 000 родов.
III. Неполное доминирование - в этом случае гетерозигота занимает промежуточное положение между доминантной и рецессивной гомозиготой. Например, гиперхолистеринемия. Гомозигота имеет нормальное число рецепторов в клетках печени для усвоения холестерина, гетерозигота - уменьшенное (индивиды умирают в юношеском возрасте), а гомозигота рецессивная - не имеет вообще (умирают при рождении). Ещё пример - прямые (рецессивный), курчавые (доминантный), волнистые волосы.
IV. Кодоминирование - в фенотипе гетерозиготы проявляются два признака. Примером может являться наследование четвёртой группы крови по системе ABO.
В начале прошлого века учёные доказали существование 4 групп крови. Австрийский учёный Карл Ландштайнер, смешивая сыворотку крови одних людей с эритроцитами, взятыми из крови других, обнаружил, что при некоторых сочетаниях эритроцитов и сывороток происходит "склеивание" - слипание эритроцитов и образование сгустков, а при других - нет. Изучая строение красных клеток крови, Ландштайнер обнаружил особые вещества. Он поделил их на две категории - А и В, выделив третью, куда отнес клетки, в которых их не было. Позже его ученики - А. фон Декастелло и А. Штурли - обнаружили эритроциты, содержащие маркеры А- и В-типа одновременно.
В результате исследований возникла система деления по группам крови, которая получила название ABO. Этой системой мы пользуемся до сих пор.
- I (0) - группа крови характеризуется отсутствием антигенов А и В;
- II (А) - устанавливается при наличии антигена А;
- III (В) - антигена В;
- IV(АВ) - антигенов А и В.
Наследование групп крови системы ABO у человека имеет некоторые особенности. Формирование I, II и III групп крови происходит по такому типу взаимодействия аллельных генов, как доминирование. Генотипы, содержащие аллель A в гомозиготном состоянии либо в сочетании с аллелем O определяют формирование у человека второй (А) группы крови - АА или АО. Тот же принцип лежит в основе формирования третьей (В) группы крови - ВВ или ВО. Формирование четвёртой (АВ) группы крови идёт по пути кодоминирования. Аллели A и B, по отдельности формирующие соответственно вторую и третью группу крови, в гетерозиготном состоянии определяют AB (четвёртую) группу крови (табл. 3.1).
Таблица 3.1. Наследование группы крови ребёнком в зависимости от группы крови отца и матери
|
МАТЬ + ОТЕЦ |
ГРУППА КРОВИ РЕБЁНКА: ВОЗМОЖНЫЕ ВАРИАНТЫ (В ПРОЦЕНТАХ) |
|||
Открытие групп крови позволило избежать потерь при переливаниях, вызванных несовместимостью крови больных и доноров. Впервые удачные переливания проводились и раньше. Так, в истории медицины XIX века описано удачное переливание крови роженице. Но до конца XX века такие манипуляции были единичны и проводились только в экстренных случаях, порой принося больше вреда, чем пользы. Однако благодаря открытиям австрийских учёных переливания крови стали значительно более безопасной процедурой, позволившей спасти множество жизней.
V. Наследование, сцепленное с полом. Гены могут находиться на половых хромосомах, в этом случае говорят, что они сцеплены с полом. Наследование, сцепленное с полом, имеет некоторые важные особенности. Дело в том, что У-хромосома несет гораздо меньше генов, чем X-хромосома. Это обстоятельство приводит к тому, что для многих генов Х-хромосомы нет соответствующих аллелей на У-хромосоме. В результате если у мужчины на Х-хромосоме оказывается рецессивный аллель, то он проявится в фенотипе. Например, имеется наследственная форма гемофилии - болезни, связанной с нарушением нормальной свёртываемости крови. При этих нарушениях у больного возникают длительные кровотечения даже при незначительном повреждении кровеносных сосудов.
Существуют две формы гемофилии - А и В, и обе определяются рецессивными генами, локализованными в Х-хромосоме. Теоретически возможна гемофилия и у женщины, но такая вероятность очень невысока, так как для этого необходимо вступление в брак больного-гемофилика с женщиной-носительницей гена гемофилии (и даже в этом случае вероятность рождения больной девочки будет только 0,25). Из-за низкой частоты встречаемости гена гемофилии и того, что больные гемофилией часто умирают до брачного возраста, такие случаи практически не отмечаются. Итак, если рецессивный ген сцеплен с X-хромосомой, то он гораздо чаще проявляется в фенотипе у мужчин, чем у женщин.
Самой известной носительницей гемофилии в истории была королева Виктория (рис. 3.3); по-видимому, эта мутация произошла в её генотипе de novo, поскольку в семьях её родителей страдающие гемофилией не зарегистрированы. Гемофилией страдал один из сыновей Виктории (Леопольд, герцог Олбани), а также ряд внуков и правнуков (родившихся от дочерей или внучек), включая российского царевича Алексея Николаевича. По этой причине данное заболевание получило такие названия: "викторианская болезнь" и "царская болезнь". Также иногда в царских фамилиях для сохранения титула допускались браки между близкими родственниками, отчего частота встречаемости гемофилии была выше.
Среди других генов, сцепленных с полом, стоит упомянуть гены, связанные с цветовой слепотой и ихтиозом.
Встречаются и доминантные гены, сцепленные с Х-хромосомой Так, существует наследственная форма рахита, которая не поддаётся лечению витамином D. Многообразие заболеваний, передающихся по данному варианту наследования, приведены в приложении В.
Если гены локализованы в Y-хромосоме, то они должны передаваться только от отцов к сыновьям. В качестве примера такого гена обычно упоминают ген, вызывающий появление пучка волос на внешнем крае уха. Гипертрихоз ушных раковин часто встречается у жителей
Рисунок 3.3.
Индии, Шри-Ланки, Израиля. Недавно сообщалось об обнаружении гена-маркера на У-хромосоме, который сцеплен с геном, ответственным за мужскую гипертонию. Если на хромосоме обнаруживается ген-маркер, то у мужчин систолическое давление выше в среднем на 10 мм ртутного столба.
От наследования, сцепленного с полом, надо отличать наследование, ограниченное полом. В случае наследования, ограниченного полом, гены, определяющие развитие признака, находятся в аутосомах, но на их проявление в фенотипе сильно влияет пол. Например, наследственная предрасположенность к раннему облысению связана с геном, локализованным в аутосоме. Однако его активность сильно зависит от уровня тестостерона (мужской половой гормон). В связи с этим у мужчин этот ген ведёт себя как доминантный, а у женщин - как рецессивный
VI. Митохондриальное наследование.
Митохондриальная ДНК представляет из себя одну кольцевидно-замкнутую хромосому. Закономерности митохондриального наследования:
- Болеют и мужчины, и женщины.
- Больная женщина передаёт признак всем детям независимо от пола.
- Больной мужчина не передаёт признак потомству.
- Скрытого носительства не существует.
Основной особенностью рецессивного гена является то, что он проявляет свое действие только в гомозиготном состоянии. Поэтому в гетерозиготном состоянии он может существовать во многих поколениях, никак не проявляясь фенотипически. В результате, первый больной рецессивной болезнью появляется через многие поколения после возникновения мутации.
Аутосомно-рецессивное наследование имеет следующие отличительные черты:
У здоровых родителей рождаются больные дети. Наиболее частый тип браков – это брак между гетерозигтными носителями (Аа х Аа), когда оба родителя здоровы, но у них могут рождаться дети с гомозиготным генотипом;
У больного родителя рождаются здоровые дети. При вступлении в брак больного рецессивной болезнью со здоровым (тип брака, обычно – АА х аа) все дети будут здоровы;
Болеют, в основном, сибсы (братья, сёстры), а не родители–дети, как при доминантном типе наследования;
Отмечается высокая частота кровно-родственных браков;
Все дети больных родителей являются гетерозиготными носителями патологического гена;
Одинаково часто болеют мужчины и женщины;
У гетерозиготных носителей соотношение больных и здоровых детей 1: 3. Вероятность рождения больного ребёнка равна 25% для каждого последующего ребёнка.
Родословная с аутосомно-рецессивным типом наследования
Как и при доминантном типе наследования, это соотношение применимо к семьям с большим количеством детей или к сумме детей из многих семей с одной и той же рецессивной болезнью. Частота возникновения аутосомно-рецессивного заболевания находится в прямой зависимости от степени распространения мутантного гена. Обычно повышается частота рецессивных наследственных заболеваний в изолятах и популяциях, где существует высокий процент кровно-родственных браков.
Исходя из того, что общность генов у родителей и детей, братьев и сестёр (кроме монозиготных близнецов), т.е. у родственников 1 степени родства, равна 50% (1/2) можно составить схему общности генов у родственников разных степеней.
Схема общности генов
У родственников разных степеней родства
Таким образом, вероятность рождения больного ребёнка в семьях с кровно-родственным браком, отягощённых рецессивным геном, значительно выше, чем в неродственных браках, т.к. концентрация гетерозиготного носительства в них выше, чем в общей популяции. Чем реже распространён рецессивный ген, тем чаще соответствующая рецессивная болезнь встречается среди детей из кровно-родственных браков. Об отрицательном влиянии родственных браков свидетельствует и тот факт, что умственная отсталость среди детей в них в четыре раза выше, чем в семьях неродственных браков и составляет 16%.
Наиболее часто рецессивные болезни встречаются в семьях спорадически. В такой ситуации появление больного ребенка может быть результатом первого в семье брака между гетерозиготными родителями, или брака гетерозиготного носителя со здоровым, в половой клетке которого произошла первичная мутация. Чтобы правильно оценить спорадический случай рецессивной болезни для определения риска рождения других больных детей необходимо определить гетерозиготное носительство. В настоящее время для многих рецессивных заболеваний разработаны тесты, которые позволяют выявить тонкие фенотипические различия гетерозиготных носителей и здоровых лиц.
А. Моногенное наследование. Признак, кодируемый одним геном, наследуется в соответствии с законами Менделя и называется менделирующим. Совокупность всех генов организма называется генотипом. Фенотип — это реализация генотипа (в морфологическом и биохимическом отношениях) в конкретных условиях внешней среды.
1. Одно из возможных структурных состояний гена называется аллелем. Аллели возникают в результате мутаций. Потенциальное число аллелей для каждого гена практически не ограничено. У диплоидных организмов ген может быть представлен только двумя аллелями, локализованными на идентичных участках гомологичных хромосом. Состояние, когда гомологичные хромосомы несут разные аллели одного гена, называется гетерозиготным.
2. Наследование моногенных болезней — аутосомное или сцепленное с X-хромосомой — можно определить при изучении родословной. По характеру проявления признака в гетерозиготном организме наследование разделяют на доминантное и рецессивное. При доминантном наследовании заболевание проявляется, если хотя бы одна из гомологичных хромосом несет патологический аллель, при рецессивном — только в случае, когда обе гомологичные хромосомы несут патологический аллель.
а. Аутосомно-доминантное наследование. К заболеваниям с аутосомно-доминантным типом наследования относятся болезнь Гентингтона, ахондроплазия (хондродистрофия) и нейрофиброматоз I типа (болезнь Реклингхаузена).
1) Сегодня известно около 5000 моногенных болезней. Более половины из них наследуются по аутосомно-доминантному типу.
2) Аутосомно-доминантные заболевания передаются из поколения в поколение. У больного ребенка обязательно болен один из родителей.
3) Если болен один из родителей, доля пораженных детей составляет примерно 50%. У здоровых членов семьи рождаются здоровые дети.
4) Аутосомно-доминантные заболевания наследуются всегда, независимо от пола ребенка и пола больного родителя. Исключения встречаются в случаях новых мутаций и неполной пенетрантности гена.
б. Аутосомно-рецессивное наследование. К заболеваниям с аутосомно-рецессивным типом наследования относятся болезнь Тея—Сакса, муковисцидоз и большинство наследственных нарушений обмена веществ. Аутосомно-рецессивные заболевания обычно протекают тяжелее аутосомно-доминантных.
1) Если оба родителя здоровы, но являются носителями патологического гена, риск рождения больного ребенка составляет 25%.
2) Здоровый ребенок при этом в 2/3 случаев оказывается гетерозиготным носителем патологического гена.
3) У ребенка с аутосомно-рецессивным заболеванием, особенно редким, родители часто оказываются кровными родственниками.
4) Лица мужского и женского пола болеют одинаково часто.
в. Наследование, сцепленное с X-хромосомой. К заболеваниям с этим типом наследования относятся гемофилии A и B, а также миопатия Дюшенна. Сцепленное с X-хромосомой доминантное наследование встречается редко. К заболеваниям, наследуемым по этому типу, относятся X-сцепленный гипофосфатемический рахит (витамин-D-резистентный рахит) и недостаточность орнитинкарбамоилтрансферазы.
1) Болеют преимущественно мужчины.
2) При рецессивном типе наследования все сыновья больного здоровы. У дочерей заболевание не проявляется (гетерозиготное носительство), однако риск заболевания их сыновей составляет 50%.
3) При доминантном типе наследования все сыновья больного здоровы, все дочери — больны. Риск заболевания детей, родившихся у дочерей больного, составляет 50% независимо от пола.
г. Проявление гена. Количественные характеристики фенотипического проявления гена следующие.
1) Пенетрантность — частота проявления гена в фенотипе его носителей. Если у части лиц, несущих данный ген, он фенотипически не проявляется, говорят о неполной пенетрантности.
2) Экспрессивность — степень фенотипического проявления одного и того же гена у разных лиц. Различия одного и того же признака у кровных родственников объясняются разной экспрессивностью гена, контролирующего этот признак. Разная экспрессивность встречается при большинстве моногенных болезней.
3) Начало клинических проявлений. Не все наследственные болезни проявляются сразу после рождения. Например, болезнь Гентингтона обычно проявляется после 30—40 лет. Фенилкетонурия не проявляется внутриутробно, первые признаки заболевания возникают только после того, как ребенка начинают кормить.
4) Плейотропность. Мутация одного гена приводит к структурным и функциональным нарушениям только одного белка. Однако если этот белок участвует в нескольких физиологических процессах, то его повреждение проявится одновременно в нескольких формах. Примером служит синдром Марфана, заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования. Мутация гена, кодирующего синтез белка фибриллина, сопровождается многочисленными клиническими проявлениями: подвывихом хрусталика, аневризмой восходящей аорты, пролапсом митрального клапана и др.
Б. Полигенное наследование не подчиняется законам Менделя и не соответствует классическим типам аутосомно-доминантного, аутосомно-рецессивного наследования и наследования, сцепленного с X-хромосомой.
1. Признак (заболевание) контролируется сразу несколькими генами. Проявление признака во многом зависит от экзогенных факторов.
2. К полигенным болезням относятся расщелина губы (изолированная или с расщелиной неба), изолированная расщелина неба, врожденный вывих бедра, стеноз привратника, дефекты нервной трубки (анэнцефалия, позвоночная расщелина), врожденные пороки сердца.
3. Генетический риск полигенных болезней в большой степени зависит от семейной предрасположенности и от тяжести заболевания у родителей.
4. Генетический риск значительно снижается с уменьшением степени родства.
5. Генетический риск полигенных болезней оценивают с помощью таблиц эмпирического риска. Определить прогноз нередко бывает сложно.
В. Не так давно благодаря достижениям молекулярной генетики были изучены другие типы наследования, отличные от моногенного и полигенного.
1. Мозаицизм — наличие в организме двух или более клонов клеток с разными хромосомными наборами. Такие клетки образуются в результате хромосомных мутаций. Мозаицизм наблюдается при многих хромосомных болезнях. Считается, что соматические мутации и мозаицизм играют немаловажную роль в этиологии многих видов злокачественных новообразований. Мозаицизм встречается также и среди половых клеток. При оогенезе происходит 28—30 митотических делений, а при сперматогенезе — до нескольких сотен. В связи с этим при несоматическом мозаицизме повышаются частота проявления мутации и риск передачи ее следующим поколениям. Несоматический мозаицизм наблюдается при несовершенном остеогенезе и некоторых заболеваниях, наследуемых сцепленно с X-хромосомой.
2. Митохондриальные болезни. Митохондрии имеют собственную ДНК; мтДНК располагается в матриксе органеллы и представлена кольцевой хромосомой. Считается, что при клеточном делении митохондрии случайно распределяются между дочерними клетками. Для митохондриальных болезней характерна различная экспрессивность, поскольку фенотипическое проявление патологического гена зависит от соотношения нормальных и мутантных митохондрий. Среди митохондриальных болезней лучше всего изучен синдром Лебера. Заболевание проявляется быстрым развитием атрофии зрительных нервов, которая ведет к слепоте. Митохондриальные болезни наследуются только по материнской линии.
3. Геномный импринтинг. Согласно Менделю, проявление признака не должно зависеть от того, получен ли ген от матери или от отца. У этого правила существуют исключения, например геномный импринтинг.
а. Самые известные примеры геномного импринтинга — синдром Прадера—Вилли и синдром Ангельмана. Оба заболевания вызваны делецией длинного плеча 15-й хромосомы. Однако, если мутантную хромосому ребенок унаследовал от отца, развивается синдром Прадера—Вилли. Клинические проявления — ожирение, гипогонадизм, маленькие кисти и стопы, умственная отсталость. Если же мутантная хромосома получена от матери, развивается синдром Ангельмана. Клинические проявления синдрома Ангельмана — характерная походка (на широко расставленных ногах с согнутыми в локтях руками) и характерные черты лица (прогения, макростомия, широкие межзубные промежутки, расходящееся косоглазие).
б. Причины геномного импринтинга пока не установлены, возможно, он связан с разным типом укладки ДНК в мужских и женских гаметах.
4. Однородительская дисомия — переход к потомку пары гомологичных хромосом от одного из родителей. С однородительской дисомией, возможно, связана передача гемофилии A от отца сыну. Пока не ясно, следует ли считать однородительскую дисомию особым случаем мозаицизма или это отдельная хромосомная аномалия.
Что имеют в виду, когда говорят о доминантном и рецессивном наследовании?
Вернемся к тому, что гены в организме представлены парно (аллелями), а проявление внешнего признака или заболевания, определяемого тем или иным геном, зависит от комбинации пары аллелей гена, полученных от отца и матери.
Когда оба аллеля в паре совершенно одинаковы (например, ОО, АА), то такой генотип и его обладатель называются гомозиготным, а когда эти аллели разные (скажем, АО) - гетерозиготным. Известно, что если гомозиготные генотипы ОО и АА предопределяют первую и вторую группы крови соответственно, то у обладателей гетерозиготного генотипа АО будет также вторая группа крови. Это значит, что в такой комбинации проявляется эффект гена А и не проявляется эффект гена О, то есть ген А доминирует, а ген О по отношению к нему рецессивен (слово "рецессивный" означает исчезающий). Таким образом, доминантные гены проявляют свое действие как в гомозиготном, так и в гетерозиготном состоянии, а рецессивные гены могут проявиться только в гомозиготном состоянии и не дают внешних прoявлений у гетерозиготных людей.
Всякая наука создает свою терминологию и свой специфический лексикон, в котором порой трудно разобраться непосвященным. Известна полуанекдотическая история об одном серьезном ученом физике, который самостоятельно и с большим энтузиазмом начал изучать генетику по самым серьезным источникам. В результате он вызубрил наизусть как магическое заклинание одну умопомрачительную фразу, которой любил шокировать знакомых: "Генотип проявляется в фенотипе, когда рецессивный аллель находится в гомозиготном состоянии".
Смысл этого мудреного правила заключается в том, что по внешним признакам не всегда можно определить генотип их обладателя. Если про любого человека с первой группой крови наверняка можно сказать, что он имеет гомозиготный генотип ОО, то про людей со второй группой крови такого определенного вывода сделать нельзя, так как они могут быть или гомозиготными АА, или- гетерозиготными АО. Для того чтобы определить генотип при второй группе крови, необходимы дополнительные сведения о родственниках: отце и матери, братьях и сестрах, детях, но не всегда и они помогают прийти к однозначному выводу.
Если от групп крови перейти к более важным для будущих родителей проблемам наследования заболеваний, то принцип доминантности и рецессивности имеет решающее значение для характера семейного проявления болезни. В зависимости от того, является ли патологический ген доминантным или рецессивным по отношению к своему нормальному варианту, он проявляется в семьях совершенно по-разному. Поэтому и существуют доминантные и рецессивные заболевания.
Какие болезни передаются из поколения в поколение?
Доминантный тип наследования внешне наиболее прост и нагляден как раз потому, что именно доминантные заболевания передаются от родителей к детям в нескольких последующих поколениях. Теоретически доминантные заболевания могут проявляться у гетерозиготных и у гомозиготных (в отношении патологического гена) людей, а в жизни, как правило, больные все-таки гетерозиготны. Их больше, и большинство таких заболеваний обычно встречается только у одного из супругов. А это, в свою очередь, способствует наследованию патологического гена также в гетерозиготном состоянии.
Итак, если больной родитель имеет один измененный и один нормальный аллель, то в семьях, где один из родителей болен, измененный ген (следовательно, и само заболевание) передастся лишь в 50 % случаев рождения детей, то есть половина из них будут больными, а половина - здоровыми. Больные дети также могут передавать доминантное заболевание половине своих потомков в следующем поколении, что и создает непрерывную цепь наследования. Здоровые же дети больных родителей, не унаследовавшие патологического гена, не могут быть источником передачи заболевания в последующие поколения, и следовательно, все их прямые потомки будут здоровыми.
Мужчины и женщины подвержены этим заболеваниям в равной степени и также в равной степени передают их как своим сыновьям, так и дочерям. Сейчас известно более 1000 заболеваний, наследуемых по доминантному типу. К их числу относятся некоторые формы карликовости, глаукомы - основной причины слепоты, семейная гиперхолестеринемия (высокий уровень холестерина в крови, ведущий к сердечнососудистым заболеваниям), и многие другие.
Почему же у здоровых родителей рождаются больные дети?
Большинство признаков и заболеваний, наследуемых по рецессивному типу, также проявляется с одинаковой частотой у мужчин и у женщин, но на этом сходство с доминантным наследованием заканчивается. В подавляющем большинстве случаев у больных с рецессивными болезнями оба родителя здоровы, но являются гетерозиготными носителями одного и того же патологического гена. Наследование (рецессивное) происходит в том случае, если ребенок получает этот измененный ген от обоих родителей. Так патологический ген переходит из гетерозиготного состояния в гомозиготное, что и способствует проявлению заболевания как такового.
В браках двух гетерозиготных родителей, каждый из которых передает половине своих детей нормальный ген, а половине - измененный, доля потомков, которые получат "двойную дозу" измененного гена, составит только четверть, или 25 %. Еще 25 % детей, наоборот, будут гомозиготными по нормальному гену, полученному одновременно от отца и матери, то есть будут здоровыми. В оставшихся 50 % случаев будет унаследован от одного из родителей нормальный ген, а от другого - патологический, при этом дети будут здоровы, так как в гетерозиготном состоянии рецессивные признаки не проявляются.
Таким образом, при рецессивном наследовании доля здоровых детей составляет 75% (или 3/4), а соотношение здоровых и больных потомков 3:1 (классическое менделевское соотношение для рецессивных признаков).
Если больные доживают до детородного возраста и способны оставлять потомство (что при рецессивных заболеваниях наблюдается гораздо реже, чем при доминантных), то они обязательно передают своим детям патологический ген, однако этого еще недостаточно для того, чтобы ребенок унаследовал само заболевание. Ведь поскольку речь идет о достаточно редких заболеваниях, шансы на то, что и второй родитель также окажется носителем именно этого гена, крайне низки. И действительно, дети больных почти всегда бывают здоровыми, хотя и обязательно гетерозиготными носителями гена заболевания.
Поэтому еще одно отличие рецессивных заболеваний от доминантных заключается в том, что они обычно проявляются только в одном поколении у родных братьев и сестер. Всего известно более 800 рецессивно наследуемых заболеваний. Среди них такие, как неспособность усваивать молочный сахар и другие нарушения обмена веществ, некоторые формы тяжелой умственной отсталости, заболеваний крови.
Если при рецессивном наследовании рождаются больными четвертая часть, а здоровыми три четверти детей, то почему же в одной семье родилось трое больных детей и ни одного здорового?
Такой вопрос отражает одно из распространенных заблуждений людей, незнакомых с вероятностным характером проявления генетических закономерностей. Все числовые соотношения, открытые еще Менделем на растительных гибридах и совершенно справедливые для наследственных болезней человека, характеризуют средние соотношения для всех подобных случаев вообще. В конкретных же семьях, где число детей ограничено, могут быть отклонения от средних соотношений в любую сторону.
Поскольку передача одного из двух генов от родителей к детям носит случайный характер, то есть в известной мере подобна лотерее, генотип каждого последующего ребенка никоим образом не зависит от генотипа предыдущего, и каждый раз лотерея проводится по одним и тем же правилам. Вспомним, что при подбрасывании монеты выпадают одинаково часто "орел" и "решка", но отнюдь не строго поочередно. Поэтому принцип "вероятность не имеет памяти" в полной мере распространяется и на проявления наследственных болезней в семьях.
Это значит, что рождение одного или нескольких больных детей не гарантирует конкретной супружеской паре обязательной компенсации в будущем. Исходя из вероятностного характера законов наследования генетических заболеваний, для каждого последующего ребенка риск родиться больным строго постоянен, как и вероятность родиться здоровым (при том условии, что твердо установлены тип наследования конкретной болезни и генотипы родителей).
Почему опасны и вредны кровнородственные браки?
Браки между близкими родственниками издавна считаются нежелательными и во многих странах запрещены законом и обычаями общества. Это известно, однако даже между отцом и дочерью или родным братом и сестрой инцестные связи встречаются намного чаще, чем принято считать. Браки же между дядей и племянницей, двоюродными или троюродными братом и сестрой довольно часты, хотя и являются предметом социальных и религиозных ограничений в Европе, Северной Америке и других регионах с христианскими традициями, а во многих традиционно исповедующих мусульманство азиатских популяциях им вообще отдается предпочтение. В нашей стране эти традиции все еще дают себя знать в республиках Средней Азии и Азербайджане.
В чем же заключается генетическая опасность таких браков? Если вспомнить, что рецессивные заболевания проявляются в семьях, где оба родителя являются носителями одного и того же вредного гена, эта опасность станет более понятной. Дело в том, что большинство известных рецессивных заболеваний встречается довольно редко, и случайное совпадение по носительству одного и того же генетического дефекта у обоих супругов также представляет редкое событие. Но если в брак вступают родственники, то вероятность такого совпадения резко увеличивается.
Объясняется это довольно просто. Ведь кровные родственники - это родственники, которые имеют по крайней мере одного, чаще двух, а иногда и большее число общих предков. Например, у двоюродных брата и сестры одни и те же дедушка и бабушка. А выше уже упоминалось, что каждый человек является носителем по крайней мере одного-двух вредных рецессивных генов. Поэтому тот патологический ген, который был у дедушки или бабушки, вполне мог передаться обоим их внукам, которые, следовательно, в этом случае будут носителями одного и того же вредного гена, полученного из общего источника.
Поэтому у детей от таких супружеских пар гораздо чаще обнаруживаются различные рецессивные заболевания, а беременности чаще кончаются самопроизвольными абортами и мертворождениями, чем в неродственных браках. С другой стороны, в отягощенных семьях отмечена четкая зависимость между частотой рецессивных заболеваний и кровнородственных браков: чем реже встречается заболевание, тем чаще родители больных детей оказываются кровными родственниками. И еще одна зависимость: чем ближе степень родства между супругами, тем выше опасность генетических осложнений для их потомства.
Почему гемофилией (как и цветовой слепотой) болеют только мужчины?
Своеобразный характер наследования этих заболеваний был подмечен людьми еще в древности. Например, в Талмуде содержатся сведения об опасности обрезания у тех мальчиков, чьи матери имели отцов или братьев с повышенной кровоточивостью. Говоря же языком современной генетики, если передача заболевания зависит от пола, такой тип наследования называется сцепленным с полом, или еще более строго, Х-сцепленным наследованием.
В данном случае речь идет об особой разновидности проявления рецессивных генов, которые находятся в одной из половых хромосом, а именно Х-хромосоме. У женщин в норме имеются две Х-хромосомы, а у мужчин одна Х-хромосома и одна У-хромосома. Поэтому у женщин все гены Х-хромосомы парные, как и во всех других хромосомах, а у мужчин непарные, так как У-хромосома не имеет общих генов с Х-хромосомой.
Рецессивные вредные гены, находящиеся в Х-хромосоме у женщин в гетерозиготном состоянии, естественно, не проявляют своего патологического действия. У мужчин же действие этих генов может проявляться, хотя при этом патологические гены не переходят в гомозиготное состояние как при обычном рецессивном наследовании, а находятся в "одинарной" дозе (так называемый половинный генотип). Проявляются же эти вредные гены потому, что в У-хромосоме нет соответствующих им нормальных генов, которые не дали бы развиться заболеванию.
Подавляющее большинство Х-сцепленных заболеваний возникает тогда, когда мать является гетерозиготной носительницей измененного гена в одной из Х-хромосом. При этом никаких проявлений заболевания у матери нет, но каждый ребенок может получить от нее либо "больной", либо "здоровый" ген. Известно, что от отца наследуется или Х-хромосома, или У-хромосома, девочка родится при наличии комбинации XX, а мальчик при комбинации XV. Если девочка получит "больной" ген от своей матери, она тоже станет носительницей заболевания, так как второй - "здоровый" ген, полученный от отца, не даст проявиться заболеванию. Но если "больной" ген попадет будущему сыну, то он заболеет.
Общие критерии наследования заболеваний, сцепленных с полом, следующие:
- никогда не наблюдается передачи заболевания от отцов к сыновьям, поскольку сын никогда не наследует Х-хромосому от отца;
- все дочери больного мужчины обязательно получают измененный ген и являются носительницами;
- здоровые мужчины никогда не передают заболевание своим потомкам любого пола;
- половина сыновей женщин, являющихся носительницами заболевания, будут больными, а половина - здоровыми;
- половина дочерей женщин, носительниц заболевания, также будут носительницами.
Известно, что не бывает правил без исключений. Хотя Х-сцепленные заболевания и называются сцепленными с полом, однако в принципе возможно и появление больных женщин. Ведь теоретически можно провести аналогию с простым рецессивным наследованием и прийти к выводу, что гомозиготные по мутантному гену женщины будут больны точно так же, как и мужчины, с уполовиненным генотипом. Однако на практике это наблюдается исключительно редко. Поэтому последний критерий Х-сцепленного наследования таков: больные гомозиготные женщины при Х-сцепленном наследовании являются исключением, которое наблюдается только в том случае, когда больной мужчина вступает в брак с носительницей того же заболевания.
В общем-то, при редких заболеваниях такие браки почти никогда не встречаются, но их вероятность опять-таки выше при кровном родстве мужа и жены. Действительное подтверждение этому нам довелось наблюдать при исследованиях, проведенных в одном азербайджанском селении, где на протяжении нескольких поколений выявлялось много больных гемофилией . Большинство из них, конечно, составляли мужчины, но были и три явно больные женщины. Все они были дочерьми больных отцов, женатых на своих родственницах по материнской линии.
Что такое наследование по вертикали, по горизонтали и "ходом шахматного коня"?
При графическом изображении родословных (генеалогических древ) семей при заболеваниях с разным типом наследования можно заметить характерные особенности.
Так, в случае типичного доминантного наследования можно проследить прямую передачу заболевания от родителей к детям на протяжении нескольких поколений. Такой характер семейного накопления принято называть наследованием по вертикали.
В случае типичного рецессивного наследования, не зависящего от пола, заболевание чаще всего прослеживается только в одном поколении - у родных братьев и сестер. Это наследование по горизонтали.
И наконец, наиболее замысловатый рисунок имеют родословные с Х-сцепленными заболеваниями. По прямой нисходящей (в поколениях) линии могут чередоваться больные мужчины и их здоровые дочери, внучки, являющиеся, однако, носительницами патологического гена и вследствие этого имеющие больных сыновей.
Иначе говоря, по прямой нисходящей линии между двумя больными мужчинами обязательно должно быть одно или более промежуточных поколений здоровых женщин. Однако некоторые из этих здоровых носительниц в промежуточных поколениях имеют больных братьев (родных, двоюродных), относящихся к боковым нисходящим ветвям генеалогического древа. Вот почему если в родословной связать между собой больных мужчин разных поколений, то получается наследование "ходом шахматного коня".
Под типом наследования обычно понимают наследование того или иного признака в зависимости от того, в аутосомной или половой хромосоме располагается определяющий его ген (аллель), а также является ли он доминантным или рецессивными. В связи с этим выделяют следующие основные типы наследования: 1) аутосомно-доминантный, 2) аутосомно-рецессивный, 3) сцепленное с полом доминантное наследование и 3) сцепленное с полом рецессивное наследование. Из них отдельно выделяют 4) ограниченный полом аутосомный и 5) голандрический типы наследования. Кроме того, существует 6) митохондриальное наследование.
При аутосомно-доминантном типе наследования аллель гена, определяющий признак, находится в одной из аутосом (неполовых хромосомах) и является доминантным. Такой признак будет проявляться во всех поколениях. Даже при скрещивании генотипов Aa и aa, он будет наблюдаться у половины потомства.
В случае аутосомно-рецессивного типа признак может не проявляться у одних поколений и проявиться у других. Если родители гетерозиготы (Aa), то они являются носителями рецессивного аллеля, но обладают доминантным признаком. При скрещивании Aa и Aa, ¾ потомков будут иметь доминантный признак, а ¼ рецессивный. При скрещивании Aa и aa у ½ рецессивный аллель гена проявит себя у половины потомков.
Аутосомные признаки проявляются с одинаковой частотой у обоих полов.
Сцепленное с полом доминантное наследование похоже на аутосомно-доминантное с одним лишь различием: у пола, чьи половые хромосомы одинаковы (например, XX у многих животных это женский организм), признак будет проявляться в два раза чаще, чем у пола с разными половыми хромосомами (XY). Это связано с тем, что если аллель гена находится в X-хромосоме мужского организма (а у партнера такого аллеля вообще нет), то все дочери будут его обладателями, и ни один из сыновей. Если же обладателем сцепленным с полом доминантным признаком является женский организм, то вероятность его передачи одинакова обоим полам потомков.
При сцепленном с полом рецессивном типе наследования также может наблюдаться проскок поколений, как и в случае аутосомно-рецессивного типа. Это наблюдается, когда женские организмы могут быть гетерозиготами по данному гену, а мужские не несут рецессивный аллель. При скрещивании женщины-носителя со здоровым мужчиной у ½ сыновей проявится рецессивный ген, а ½ дочерей будут носителями. У человека так наследуются гемофилия и дальтонизм. Отцы никогда не передают ген болезни своим сыновьям (так как передают им только Y-хромосому).
Аутосомный, ограниченный полом, тип наследования наблюдается, когда ген, определяющий признак, хоть и локализуется в аутосоме, но проявляется только у одного из полов. Так, например, признак количества белка в молоке проявляется только у самок. У самцов он не активен. Наследование примерно такое же как при сцепленном с полом рецессивном типе. Однако здесь признак может передаваться от отца к сыну.
Голандрическое наследование связано с локализацией исследуемого гена в половой Y-хромосоме. Такой признак, независимо от того доминантный он или рецессивный, проявится у всех сыновей и ни у одной дочери.
Митохондрии обладают собственным геномом, что обуславливает наличие митохондриального типа наследования . Поскольку только митохондрии яйцеклетки оказываются в зиготе, то митохондриальное наследование происходит только от матерей (и к дочерям и к сыновьям).