Частота врожденных пороков развития составляет 2-3%, еще 5% новорожденных имеют так называемые малые аномалии. Причинные факторы их являются гетерогенными и включают хромосомные аномалии, моногенные заболевания, влияние тератогенов, материнские заболевания (инсулинзависимый сахарный диабет, фенилкетонурия), инфекции (краснуха, цитомегалия и др). Но большинство врожденных аномалий развития является мультифакториальными, т.е. зависят от комбинации генетических факторов и воздействия агрессивных факторов внешней среды.
Что такое пренатальный скрининг
Пренатальный скрининг, диагностика и лечение является относительно новой проблемой в акушерстве. Началом пренатального скрининга была, возможно, эра ультразвуковой диагностики в акушерстве, которая началась около двух десятилетий назад. С открытием новых генов и их фенотипов становится все более возможным пренатальный генетический диагноз. Следует различать понятия скрининга и диагностики.
Пренатальный скрининг позволяет выявить индивидов высокого риска осложнений среди популяции индивидов с низким риском осложнений. Специфичность и чувствительность скрининговых тестов очень важны, учитывая возможность ложноположительных и ложноотрицательных результатов скрининга.
Пренатальная диагностика, конечно, более специфическая, чем скрининг (например, амниоцентез или биопсия хориона), но имеет и больший риск осложнений. Первым шагом по определению риска для плода является скрининг матери о наличии определенных состояний или заболеваний.
Нередко возникает вопрос о вероятности роста частоты у потомков семейных пар, которые получали лечение по поводу бесплодия. Тяжелая олигоспермия и азооспермия ассоциируются со сбалансированными транслокациями хромосом (3-5%), синдромом Кляйнфельтера (47, ХХУ), аномалиями и микроделеции У-хромосомы.
Аномалии Х-хромосомы (ХХУ, ХХХ, Х-мозаицизм при синдроме Тернера) ассоциируются с пониженной фертильностью (субфертильностью), а также увеличением риска хромосомных аномалий у потомков. В 2/3 пациентов с врожденным отсутствием семявыносящих протоков имеет место хотя бы одна мутация гена, который отвечает за развитие кистозного фиброза. Итак, эти пациенты подлежат скринингу на наличие кистозного фиброза. Таким пациентам обычно показана интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида в яйцеклетку, хотя наличие мутантного гена по кистозному фиброзу может влиять на репродуктивные намерения.
Хромосомные аномалии
Старший возраст матери является фактором риска хромосомных аномалий в связи с увеличением возможности нерасхождения хромосом в процессе мейоза. Фертилизация гаметы с одной лишней хромосомой приводит к образованию продукта оплодотворения с 47 хромосомами. Следовательно, растет частота анеуплоидии — количества хромосом в продукте оплодотворения, большей или меньшей 46. Нерасхождение хромосом может иметь место в аутосомах (трисомия 21, 13, 18) или половых хромосомах (моносомия 45, Х, или трисомия 47, ХVV, 47, ХХХ и др). Несбалансированные транслокации хромосом сопровождаются аномальным количеством хромосомного материала (целой хромосомы или ее части). Риск для ребенка зависит от типа транслокации.
Факторы риска рождения детей с хромосомными аномалиями
- Возраст матери 35 лет и старше
- Рождение детей с хромосомными аномалиями в анамнезе
- Хромосомные аномалии у родителей, включая сбалансированные транслокации, анеуплоидии, мозаицизм
- Хромосомные аномалии у близких родственников
- Аномальные результаты ультразвуковой анатомии плода
- Аномальные результаты сывороточных скрининговых тестов / аномальный тройной тест (АФП, эстриол)
- Рождение детей с пороками нервной трубки в анамнезе
Частота хромосомных аномалий у живых новорожденных составляет 0,5%, у мертворожденных — 5%, у абортусов при самопроизвольных выкидышах — 50%. Частой хромосомной аномалией является анеуплоидия — увеличение или недостаток одной хромосомы. У рожденных живыми наиболее часто встречаются такие хромосомные аномалии, как трисомия 21 (1: 800), трисомия 18 и трисомия 13.
Трисомия 16 наиболее часто приводит к самопроизвольным выкидышам, а в случае трисомии 18 в большинстве случаев имеет место мертворождение. При наличии в анамнезе трисомии у плода риск рецидива при повторной беременности составляет 1%. В случае триплоидии обычно имеет место самопроизвольный аборт или гестационная трофобластическая болезнь. В редких случаях ребенок может родиться с триплоидией, но продолжительность жизни не превышает 1 года.
Хромосомные аномалии часто сопровождаются выраженными фенотипическими проявлениями и врожденными пороками развития, хотя их не всегда можно обнаружить при ультразвуковом скрининге.
Наиболее точным методом диагностики хромосомных аномалий является исследование кариотипа плода. Для некоторых хромосомных синдромов (синдром Дауна) существуют скрининговые тесты, например тройной тест:
1) уровень а-фетопротеина;
3) уровень в-субъединицы ХГЧ в сыворотке крови матери.
Синдром Дауна
Скрининг на генетические заболевания
Сегодня известно более 11 000 моногенных заболеваний, которые кодируются одним геном (генетически обусловленные) и передаются от родителей их потомкам. Механизм передачи многих генетических болезней объясняется принципами Менделя.
Аутосомно-доминантные моногенные синдромы встречаются с частотой 1: 200 индивидов; заболевание наблюдается у многих поколений, передается потомкам и рецидивирует с частотой 50%. Примерами аутосомно-доминантных моногенных расстройств могут быть:
- ахондроплазия,
- нейрофиброматоз,
- синдром Марфана,
- болезнь Хантингтона,
- семейный полипоз.
Появление аутосомно-доминантных заболеваний у новорожденных от «здоровых» родителей может быть обусловлено следующими причинами:
1. Мозаицизм зародышевых клеток. Мутация может иметь место лишь в популяции зародышевых клеток. Итак, родители являются непораженными, но могут передавать мутацию потомкам.
2. Новые мутации. Рост возраста родителей ассоциируется с увеличением риска аутосомно-доминантных расстройств (ахондроплазии, танатофорной дисплазии, нейрофиброматоза, синдрома Аперта — краниосиностоз). Риск рецидивов у других детей не увеличивается.
3. Вариабельна экспрессия. Тяжесть заболевания может варьировать, и родители могут не распознать мягкие и субклинические мутации.
4. Уменьшенная пенетрантность. Родители могут иметь аномальный ген без клинических проявлений заболевания.
5. Неверное отцовство. Частота неверного отцовства достигает 15%.
Аутосомно-рецессивные моногенные заболевания проявляются в многочисленных родственников при наличии двух пораженных аллелей. Если оба родителя являются носителями пораженного гена, риск заболевания у потомства равен 25% при каждой беременности. Аутосомно-рецессивные заболевания включают кистозный фиброз, серповидно-клеточную анемию, фенилкетонурию, болезнь Тея-Сакса, Канавана и др.
При Х-сцепленных рецессивных синдромах (гемофилия и др.) мать-носитель пораженного гена передает его своим сыновьям. Итак, 50% сыновей могут быть больными и 50% дочерей будут носителями этого гена. Редкие Х-доминантные синдромы могут передаваться от каждого родителя каждому ребенку подобно аутосомно-доминантных синдромов. Фенотип может сильно варьировать, что связано со смешанной пенетрантностью, лионизацией (гетерохроматизацией) Х-хромосомы (синдром ломкой Х-хромосомы) и геномным импринтингом.
Экспансия тринуклеотидных повторов. Некоторые гены содержат участки тройных повторов (например, ССС). Такие участки являются нестабильными и могут увеличиваться в следующих генерациях, этот феномен получил название антиципации. Количество повторений определяет степень поражения индивида. Экспансия тринуклеотидных повторов составляет основу многочисленных генетических расстройств, таких как синдром ломкой (фрагильной) Х-хромосомы, миотоническая дистрофия и болезнь Хантингтона.
Синдром ломкой (фрагильной) Х-хромосомы является наиболее частой причиной семейной задержки умственного развития. Пораженные мужчины имеют типичные черты: большие уши, выступающая челюсть, большие яички, аутичное поведение, легкая или умеренная умственная отсталость. Женщины обычно менее поражены в связи с инактивацией Х-хромосомы.
Ген ломкой Х-хромосомы локализуется в Х-хромосоме и имеет три нуклеотидные повтора (ССС). Нормальные индивиды имеют 6-50 повторов, непораженные носители женского пола могут иметь 50-200 повторов, которые могут распространяться на мейоза до полной мутации при наличии более 200 повторов. Если имеет место полная мутация, ген инактивируется путем метилирования; плод будет пораженным. Тяжесть заболевания зависит от степени Х-инактивации у женщин, степени метилирования и мозаицизма размера повторов.
Женщины-носители премутации имеют 50%-й риск передачи гена с экспансией. Мужчины с премутациею фенотипически являются нормальными, но все их дочери будут носителями премутации. В случае трансмиссии мужчинам количество повторов остается стабильным. Тест на ломку Х-хромосому выполняется с целью выявления количества повторов и степени метилирования.
Показания для тестирования на ломкую Х-хромосому
- Индивиды с задержкой умственного и общего развития, аутизмом
- Индивиды с чертами фрагильной Х-хромосомы
- Индивиды с наличием синдрома фрагильной Х-хромосомы в семейном анамнезе
- Индивиды с наличием в семейном анамнезе недиагностированной задержки умственного развития
- Плоды от матерей-носителей
Геномный
импринтинг
— процесс, при котором активация гена происходит преимущественно в материнской или преимущественно в родительской хромосоме, но не в обеих хромосомах. Нормальное развитие имеет место лишь в том случае, если присутствуют обе копии (материнская и отцовская) импринтинг-ген. Импринтинг-ген неактивен, значит, активный ген теряет (путем делеции) или получает мутацию, в таком случае плод будет пораженным. Лишь несколько генов могут испытывать импринтинга.
Примерами геномного импринтинга может быть синдром Ангельмана и полный пузырный занос (вариант гестационной трофобластической болезни).
Синдром Ангельмана характеризуется тяжелой задержкой умственного развития, атаксической походкой, типичным лицом, пароксизмами смеха и судорогами. Ген синдрома Ангельмана является активным только в материнской унаследованной хромосоме, следовательно, если происходит делеция материнской хромосомы 15 или материнская копия гена имеет мутацию, белковый продукт не образуется и плод будет пораженным.
Синдром Ангельмана также может развиться, если обе копии хромосомы 15 является унаследованными от отца (отсутствие материнской копии хромосомы 15). Это состояние получило название унипарентальной дисомии. Унипарентальная дисомия возникает чаще вследствие потери хромосомы у эмбриона с трисомией или добавления хромосомы у плода с моносомией по этой хромосомой. Каждая из хромосом может быть генетически различной (гетеродисомия) или идентичной (изодисомия), в зависимости от времени возникновения этого феномена — в течение первого или второго мейотического деления, соответственно.
Полный пузырный занос обычно является диплоидным (46, ХХ или Х ¥), но может иметь полностью отцовское происхождение, без материнского хромосомного материала. При таких условиях плод не может развиваться. Полный пузырный занос может сопровождать нормальную многоплодную беременность, но в этом случае возрастает риск материнских осложнений (гипертиреоидизм, преэклампсия, преждевременные роды). В отличие от полного пузырного заноса, частичный пузырный занос обычно является триплоидным (69, ХХХ, 69, ХVV), с дополнительным набором отцовских хромосом.
Триплоидия с дополнительным набором материнских хромосом имеет место при ЗВУР плода, врожденных пороках развития и маленькой плаценте.
Митохондриальное наследование
Митохондрии в цитоплазме яйцеклетки (но не сперматозоида) передаются от матери к ее потомкам. Митохондрия имеет собственную ДНК. Существует несколько генетических заболеваний, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, — наследственная оптическая нейропатия Лебера, болезнь Ли (подострая некротизирующая энцефаломиелопатия), миоклоническая эпилепсия с «зазубренными красными волокнами». Экспрессия этих заболеваний является вариабельной.
Организм человека - это сложная многоплановая система, которая функционирует на различных уровнях. Для того, чтобы органы и клетки могли работать в правильном режиме, в конкретных биохимических процессах должны участвовать определённые вещества. Для этого необходимо прочное основание, то есть корректная передача генетического кода. Именно заложенный наследственный материал управляет развитием зародыша.
Однако в наследственной информации иногда возникают изменения, которые появляются в крупных объединениях или же касаются отдельных генов. Подобные ошибки называют мутациями генов. В отдельных случаях такая проблема относится к структурным единицам клетки, то есть к целым хромосомам. Соответственно, в этом случае ошибку называют мутацией хромосом.
Каждая человеческая клетка в норме содержит одинаковое количество хромосом. Они объединены одинаковыми генами. Полный набор составляет 23 пары хромосом, но в половых клетках их в 2 раза меньше. Это объясняется тем, что при оплодотворении слияние сперматозоида и яйцеклетки должно представлять полноценную комбинацию всех необходимых генов. Их распределение происходит не рандомно, а в строго определённом порядке, причём такая линейная последовательность абсолютно одинакова для всех людей.
Спустя 3 года французским учёным Ж. Леженом было обнаружено, что нарушение у людей умственного развития и устойчивость к инфекциям напрямую связаны с Речь шла о лишней 21 хромосоме. Она одна из самых маленьких, но в ней сосредоточено генов. Лишняя хромосома наблюдалась у 1 из 1000 новорождённых. Эта хромосомная болезнь на сегодняшний день является наиболее изученной и называется синдромом Дауна.
В том же 1959 году было изучено и доказано, что наличие у мужчин лишней Х-хромосомы приводит к болезни Кляйнфельтера, при которой человек страдает умственной отсталостью и бесплодием.
Однако, несмотря на то что хромосомные аномалии наблюдаются и изучаются довольно давно, даже современная медицина не способна лечить генетические болезни. Но довольно модернизированы методы диагностики таких мутаций.
Причины возникновения лишней хромосомы
Аномалия является единственной причиной для возникновения 47 хромосом вместо положенных 46. Специалистами в области медицины было доказано, что главная причина возникновения лишней хромосомы - возраст будущей мамы. Чем старше беременная, тем больше вероятность нерасхождения хромосом. Только по этой причине женщинам рекомендуется рожать до 35 лет. В случае возникновения беременности после наступления этого возраста следует пройти обследование.
К факторам, которые способствуют появлению лишней хромосомы, относят уровень аномалии, возросший в целом в мире, степень экологического загрязнения и многое другое.
Существует мнение, что лишняя хромосома возникает, если были в роду аналогичные случаи. Это всего лишь миф: исследования показали, что родители, чьи дети страдают от хромосомного заболевания, имеют совершенно здоровый кариотип.
Диагностика появления ребёнка с хромосомной аномалией
Распознавание нарушения числа хромосом, так называемый скрининг анеуплоидии, выявляет у эмбриона недостаток или переизбыток хромосом. Беременным женщинам старше 35 лет рекомендуется пройти процедуру получения образца околоплодных вод. Если будет обнаружено нарушение кариотипа, то будущей маме будет необходимо прервать беременность, так как родившийся ребёнок всё жизнь будет страдать тяжелым заболеванием при отсутствии эффективных методов лечения.
Нарушение хромосом в основном имеет материнское происхождение, поэтому следует проводить анализ не только клеток эмбриона, но и веществ, которые образуются в процессе созревания. Такую процедуру называют диагностикой генетических нарушений по полярным тельцам.
Синдром Дауна
Учёным, впервые описавшим монголизм, является Даун. Лишняя хромосома, болезнь генов при наличии которой обязательно развивается, широко изучена. При монголизме возникает трисомия по 21 хромосоме. То есть у больного человека вместо положенных 46 получается 47 хромосом. Основной признак - отставание в развитии.
Дети, у которых наблюдается наличие лишней хромосомы, испытывают серьёзные трудности усвоения материала в школьном учреждении, поэтому им необходима альтернативная методика обучения. Помимо умственного, наблюдается отклонение и в физическом развитии, а именно: раскосые глаза, плоское лицо, широкие губы, плоский язык, укороченные или расширенные конечности и стопы, большое скопление кожи в области шеи. Продолжительность жизни в среднем достигает 50 лет.
Синдром Патау
К трисомии также относится синдром Патау, при котором наблюдается 3 копии 13 хромосомы. Отличительным признаком является нарушение деятельности ЦНС или её неразвитость. У больных наблюдаются множественные пороки развития, возможны в том числе сердца. Больше 90 % людей с синдромом Патау умирают в первый год жизни.
Синдром Эдвардса
Эта аномалия, как и предыдущие, относится к трисомии. В данном случае речь идёт о 18 хромосоме. характеризуется различными нарушениями. В основном у больных наблюдается костная деформация, изменённая форма черепа, проблемы с органами дыхания и сердечно-сосудистой системой. Продолжительность жизни обычно около 3 месяцев, но некоторые младенцы доживают до года.
Эндокринные болезни при аномалии хромосом
Помимо перечисленных синдромов хромосомной анормальности, существуют и другие, при которых также наблюдается численная и структурная аномалия. К таким болезням относятся следующие:
- Триплоидия - довольно редкое расстройство хромосом, при котором их модальное число равно 69. Беременность обычно заканчивается ранним выкидышем, но при выживании ребёнок живёт не более 5 месяцев, наблюдаются многочисленные врождённые дефекты.
- Синдром Вольфа-Хиршхорна - также одна из редчайших хромосомных аномалий, которая развивается благодаря делеции дистального конца короткого плеча хромосомы. Критической областью этого расстройства является 16,3 на хромосоме 4р. Характерные признаки - проблемы в развитии, задержки в росте, судороги и типичные черты лица
- Синдром Прадера-Вилли - заболевание встречается очень редко. При такой аномальности хромосом 7 генов или их некоторые части на 15 отцовской хромосоме не функционируют или вовсе удалены. Признаки: сколиоз, косоглазие, задержка физического и интеллектуального развития, быстрая утомляемость.
Как воспитывать ребёнка с хромосомным заболеванием?
Воспитывать ребёнка с врождёнными хромосомными заболеваниями оказывается непросто. Для того чтобы облегчить свою жизнь, необходимо придерживаться некоторых правил. Во-первых, сразу следует преодолеть отчаяние и страх. Во-вторых, не нужно тратить время на поиске виновного, его просто нет. В-третьих, важно определиться с тем, какая помощь требуется ребёнку и семье, после чего обращаться к специалистам за медицинской и психолого-педагогической помощью.
В первый год жизни диагностика крайне важна, так как в этот период развивается двигательная функция. С помощью профессионалов ребёнок быстрее приобретёт моторные способности. Необходимо объективно обследовать малыша на патологию зрения и слуха. Также ребёнок должен наблюдаться у педиатра, психоневролога и эндокринолога.
Носитель лишней хромосомы обычно дружелюбен, что облегчает его воспитание, также он по мере своих сил старается заслужить одобрение взрослого. Уровень развития особенного малыша будет зависеть от того, насколько упорно будут его обучать основным навыкам. Больные дети хоть и отстают от остальных, но требуют к себе много внимания. Всегда необходимо поощрять самостоятельность ребёнка. Прививать навыки самообслуживания следует на собственном примере, и тогда результат не заставит себя долго ждать.
Дети с хромосомными заболеваниями наделены особыми талантами, который необходимо раскрыть. Это могут быть занятия музыкой или рисование. Важно развиваться речь малыша, играть в активные и развивающие моторику игры, читать, а также приучать к режиму и аккуратности. Если проявить к ребёнку всю свою нежность, заботу, внимательность и ласку, он ответит тем же.
Можно ли вылечить?
На сегодняшний день излечить хромосомные болезни невозможно; каждый предлагаемый метод является экспериментальным, а их клиническая эффективность не доказана. Добиться успехов в развитии, социализации и приобретении навыков помогает систематическая медицинская и педагогическая помощь.
Больной ребёнок должен всё время наблюдаться у специалистов, так как медицина вышла на тот уровень, при котором способна предоставить необходимое оборудование и различные виды терапии. Педагоги же применят современные подходы в обучении и реабилитации малыша.
Хромосомные болезни, или синдромы - это группа врожденных патологических состояний, проявляющихся множественными пороками развития, различающихся по своей клинической картине, часто сопровождающихся тяжелыми нарушениями психического и соматического развития. Основной дефект - различные степени интеллектуальной недостаточности, что может осложняться нарушениями зрения, слуха, опорно-двигательного аппарата, более выраженными, чем интеллектуальный дефект, расстройствами речи, эмоциональной сферы и поведения.
Диагностические признаки хромосомных синдромов можно разделить на три группы:
неспецифические, т.е. такие, как выраженная умственная отсталость, сочетающаяся с дисплазиями, врожденными пороками развития и черепно-лицевыми аномалиями;
признаки, характерные для отдельных синдромов;
патогномоничные для конкретного синдрома, например, специфический плач при синдроме «кошачьего крика».
Хромосомные заболевания не подчиняются менделеевским закономерностям передачи заболевания потомству и в большинстве случаев обнаруживаются спорадически, являясь следствием мутации в половой клетке одного из родителей.
Хромосомные болезни могут быть унаследованы, если мутация имеется во всех клетках родительского организма.
К механизмам, лежащим в основе геномных мутаций, относятся:
нерасхождение - хромосомы, которые должны были разделяться во время клеточного деления, остаются соединенными и относятся к одному полюсу;
«анафазное отставание» - утрата отдельной хромосомы (моносомия) может иметь место во время анафазы, когда одна хромосома может отстать от остальных;
полиплоидизация - в каждой клетке геном представлен более чем дважды.
Факторы, повышающие риск рождения детей с хромосомными болезнями
Причины возникновения хромосомных болезней до настоящего времени недостаточно изучены. Имеются экспериментальные данные о влиянии на мутационный процесс таких факторов, как: действие ионизирующих излучении, химических веществ, вирусов. Другими причинами нерасхождения хромосом могут быть: сезонность, возраст отца и матери, порядок рождения детей, прием лекарств во время беременности, гормональные нарушения, алкоголизм и др. Не исключается до определенной степени и генетическое детерминирование нерасхождения хромосом. Повторим, однако, что причины образования геномных и хромосомных мутаций на ранних стадиях развития зародыша до сих пор окончательно не раскрыты.
К биологическим факторам повышения риска рождения детей с хромосомными аномалиями может быть отнесен возраст матери. Риск рождения больного ребенка особенно резко возрастает после 35 лет. Это характерно для любых хромосомных болезней, но наиболее четко наблюдается для болезни Дауна.
В медико-генетическом планировании беременности особое значение уделяется двум факторам - наличию анеуплоидии по аутосомам у ребенка и возрасту матери старше 35 лет.
К кариотипическим факторам риска у супружеских пар относятся: анеуплоидия (чаще в мозаичной форме), робертсоновские транслокации (слияние двух телоцентрических хромосом в области деления) кольцевые хромосомы, инверсии. Степень повышения риска зависит от типа хромосомных нарушений.
Синдром Дауна (трисомия по 21 паре хромосом)
Причина: Нерасхождение 21 пары аутосом, транслокация 21 аутосомы на аутосому группы D или G. У 94% кариотип - 47 хромосом. Частота проявления синдрома увеличивается с возрастом матери.
Клиника: Признаки, позволяющие диагностировать заболевание, в типичных случаях выявляются на самых ранних этапах жизни ребенка. Малый рост ребенка, маленькая круглая голова со скошенным затылком, своеобразное лицо - бедная мимика, косой разрез глаз со складкой у внутреннего угла, нос с широкой плоской переносицей, маленькие деформированные ушные раковины. Рот обычно полуоткрыт, язык толстый, неповоротливый, нижняя челюсть иногда выступает вперед. На щеках часто отмечается сухая экзема. Обнаруживается укорочение конечностей, особенно в дистальных отделах. Кисть плоская, пальцы рук широкие, короткие. В физическом развитии отстают, однако не резко, но нервно-психическое развитие замедленно (плохо развита речь). С возрастом выявляется ряд новых черт заболевания. Голос грубеет, отмечается близорукость, косоглазие, конъюнктивиты, неправильный рост зубов, кариес.Слабо развита иммунная система, инфекционные заболевания протекают крайне тяжело и в 15 раз чаще, чем у других детей. Встречается острый лейкоз.
Патогенез: Патологии внутренних органов, сердечно-сосудистые дефекты.
Диагностика: Клиническое обследование, подтверждаемое цитогенетическим анализом кариотипа.
Лечение: Комплексная терапия, включающая правильную организацию режима, рационально построенная медико-педагогическая работа, лечебная физкультура, массаж, медикаментозное лечение.
Синдром Тернера-Шершевского (ХО)
Причина: Нерасхождение половых хромосом, отсутствие одной Х-хромосомы, кариотип - 45 хромосом.
Клиника : Низкий рост,непропорциональное строение тела, полная короткая шея с крыловидными кожными складками, широкая грудная клетка, Х-образное искривление коленей. Уши деморфированы, низко расположены. Отмечается неправильный рост зубов. Половой инфантилизм. Снижение умственного развития.
Патогенез: В пубертатный период недоразвитие половых органов и вторичных половых признаков, поражение сосудистой системы, аномалии мочевой системы, уменьшение остроты зрения, слуха.
Диагностика : У новорожденных ее установить трудно. С возрастом диагностика основывается на клинической картине и определении патологии кариотипа и полового хроматина.
Лечение: Симптоматическое, направленное на увеличение роста. Для увеличения роста используются анаболические гормоны. С 13-15 лет начинают лечение эстрогенными препаратами. Полного выздоровления не наблюдается, однако лечебные мероприятия могут улучшить состояние
Синдром Клайнфельтера (XXY ; XYY ; XYYYY ; XXXY )
Причина: Нерасхождение половых хромосом, вследствие чего увеличивается число X или Y хромосом в клетке, кариотип - 47 (XXY), 48 и более хромосом.
Клиника: Высокий рост, отсутствие залысин на лбу, плохой рост бороды, гинекомастия, остеохондроз, бесплодие, слаборазвиты мышцы, аномалия зубов и костной системы. Больные могут демонстрировать сниженный интеллект. С увеличением X-хромосом увеличивается умственная отсталость до полной идиотии, с увеличением Y-хромосом - агрессивность. Больные с более глубокой степенью интеллектуального дефекта могут обнаруживать ряд психопатологических признаков: они мнительны, склонны к алкоголизму, способны совершать различные правонарушения.
Патогенез: В пубертатном периоде обнаруживается недоразвитие первичных половых признаков.
Диагностика: Основана на клинических данных, а также на определении патологического кариотипа цитогенетическим методом, что подтверждается исследованием полового хроматина в клетках.
Лечение: Терапия с помощью мужских половых гормонов для увеличения потенции. Психотерапия.
Синдром Волъфа-Хиршхорна
Причина: У 80 % страдающих им новорожденных цитологическую основу данного синдрома составляет деления короткого плеча 4-й хромосомы. Размеры делеции колеблются от небольших терминальных до занимающих около половины дистальной части короткого плеча. Отмечается, что большинство делеции возникает заново, около 13 % происходит, в результате транслокаций у родителей. Реже в геноме больных, помимо траснлокации, имеются и кольцевые хромосомы. Наряду с делениями хромосом, патология у новорожденных может быть обусловлена инверсиями, дупликациями, изохромосомами.
Клиника: У новорожденных небольшой вес при нормальной продолжительности беременности. Также отмечаются микроцефалия, клювовидный нос, эпикант, антимонголоидный разрез глаз (опущение наружных углов глазных щелей), аномальные ушные раковины, расщелина верхней губы и неба, маленький рот, деформация стоп и др. Дети с синдромом Вольфа-Хиршхорна маложизнеспособны, как правило умирают в возрасте до одного года.
Патогенез: Болезнь характеризуется многочисленными врожденными пороками развития, задержкой умственного и психомоторного развития.
Диагностика: По клинической картине.
Лечение: Не существует.
Синдром трисомии (XXX )
Причина: Нерасхождение половых хромосом в результате нарушения работы митотического веретена деления во время мейоза, кариотип - 47 хромосом.
Клиника: Пузырное нерасхождение плаценты; новорожденный имеет небольшой, широкий задний родничок, недоразвитые затылочные и теменные кости черепа. Отставание в развитии на 6-7 месяцев. Низко расположены деформированные ушные раковины. Синдактилия пальцев кисти, расщелина губы и неба, гидроцефалия. Многие женщины нормально развиты, интеллект ниже среднего. Частота развития шизофреноподобных психозов увеличивается второе.
Патогенез: Пороки развития внутренних органов.
Диагностика: По клинической картине и цитогенетическому определению патологии кариотипа и полового хроматина.
Лечение: Симптоматическое.
Синдром Эдвардса (трисомия по 18 паре хромосом)
Причина: Нерасхождение аутосом на стадии гамет (иногда зигот). Лишняя хромосома в 18 паре. Кариотип 47, Е18+. Выражена зависимость частоты рождения больных детей от возраста родителей.
Клиника: Пренатальное недоразвитие, слабая активность плода, нарушения строения лица (короткие глазные щели, маленькая верхняя челюсть) и костно-мышечной системы практически постоянны. Ушные раковины деформированы и в подавляющем большинстве случаев расположены низко. Грудина короткая, ядра окостенения расположены неправильно и в меньшем количестве. Спинномозговые грыжи и расщелины губ.
Патогенез: Наиболее постоянны пороки сердца и крупных сосудов. Нарушения развития головного мозга, в основном гипоплазия мозжечка и мозолистого тела. Из пороков глаз чаще всего обнаруживается микроанафтольмия. Врожденное отсутствие щитовидной железы и надпочечников.
Диагностика: Клинический осмотр, дерматоглифика,
цитогенетическое обследование.
Лечение: Отсутствует, 90% детей умирают на первом году жизни. Выжившие дети умирают от инфекционных заболеваний, чаще от пневмонии.
Синдром Патау (трисомия но 13 таре аутосом)
Причина: Нерасхождение аутосом 13 пары в гаметогенезе у одного из родителей. Кариотип - 47, D13+ .
Клиника: Аномалии черепа и лица, окружность черепа обычно уменьшена, в ряде случаев имеется выраженная тригоноцефалия. Умеренная микроцефалия сочетается со сравнительно низким и скошенным лбом, узкими глазными щелями, запавшим предносьем с широким основанием носа, низко расположенными и деформированными ушными раковинами. Расстояние между глазными щелями часто уменьшено. На коже головы имеются дефекты скальпа овальной или круглой формы. Часто – заячья губа и волчья пасть. Аномалии костно-мышечной системы, полидактилия.
Патогенез: Смертность в течение первого года жизни (90%). Основной причиной смерти детей являются тяжелые, несовместимые с жизнью пороки развития: дефекты сердечно-сосудистой и мочеполовой систем, аномалии толстой кишки, пупочная грыжа, нарушения строения глазных яблок, постоянны микроанофтальмия, дисплазия сетчатки, катаракты. Врожденные пороки сердца встречаются у 80% детей.
Диагностика: Основана на клиническом, цитогенетическим исследованиях.
Синдром "кошачьего крика"
Причина: Делеция короткого плеча хромосомы 5-й пары. Кариотип 46, 5р-.
Клиника: Патологическое строение голосовых связок - сужение, мягкость хрящей, отечность и необычная складчатость слизистой, мяуканье кошки. Недоразвитие речи. Микроцефалия. Лунообразное лицо, монголоидный разрез глаз, косоглазие, катаракта, атрофия зрительного нерва, плоская спинка носа, высокое нёбо, деформированные ушные раковины. Косолапость. Задержка умственного и физического развития. Продолжительность жизни значительно снижена, только около 14% больных переживают возраст 10 лет.
Патогенез: Порок сердца.
Диагностика: Клиническое обследование с выявлением наиболее постоянного признака синдрома - "кошачий крик", дерматоглифика и цитогенетическое выявление патологии кариотипа.
Лечение: Отсутствует.
Синдром Орбели
Причина : Деления длинного плеча аутосомы 13.
Клиника: Лоб переходит в нос, не образуя носовой вырезки. Большое расстояние между глазами. Широкая спинка носа, высокое нёбо, низко расположенные диспластичные ушные раковины, пороки развития глаз (косоглазие, катаракта). Пороки опорно-двигательного аппарата -неспецифические аномалии (косолапость, вывих тазобедренных суставов). Задержка роста и психомоторного развития; характерна глубокая олигофрения. Больные с развернутой клинической картиной синдрома погибают на первом году жизни.
Патогенез: Аномальное развитие практически всех органов и систем; микроцефалия; врожденные пороки сердца и аномалии прямой кишки.
Диагностика:
Лечение: Отсутствует.
Синдром Мориса
Причина: Мутация гена, нарушающая образование нормального белка - рецептора, делает ткани-мишени невосприимчивому гормону, направляющему их развитие по мужскому типу. Не использовав такую возможность на определенном этапе онтогенеза, организм осуществляет развитие по женскому типу.
Клиника: Появляется особь с кариотипом XY, но внешне более сходна с женщиной. Такие субъекты не способны иметь потомство, так как их половые железы (семенники) недоразвиты, а их выводные протоки часто формируются по женскому типу (недоразвитая матка, влагалище). Вторичные половые признаки также характерны для женского пола.
Патогенез: Недоразвитые половые органы.
Диагностика: Цитогенетическое, клиническое обследование.
Лечение: Гормональная терапия.
Хромосомной аномалией называется любое изменение числа или структуры хромосом. Наиболее известной из них является трисомия по 21-й паре хромосом (синдром Дауна или монголизм). Кроме этого, существует множество других аномалий. Некоторые из них несовместимы с жизнью и, как правило, становятся причиной выкидышей, другие приводят к нарушению психомоторного развития различной степени выраженности, а некоторые изменения не имеют никаких неблагоприятных проявлений и не влияют на жизнь человека.
Единственным способом узнать, имеется ли у Вашего малыша подобная аномалия, является выполнение такого исследования, как амниоцентез или биопсия трофобласта, которые помогут определить кариотип плода. Кариотип – это генетическая карта ребенка. Но такие исследования проводят только в тех случаях, когда риск наличия у ребенка хромосомной аномалии существенно повышен. Поэтому очень важно с точностью оценить вероятность появления хромосомной аномалии.
Существует множество способов расчета такого риска. Они все хорошо изучены с научной точки зрения, но наилучшим является такой метод, который требует проведения минимального количества анализов (а, следовательно, позволяет снизить частоту неоправданных выкидышей), и при этом позволяет максимально точно определить риск возможных хромосомных аномалий.
Принимая во внимание эти требования, ученые рекомендуют использовать способ определения степени риска, который учитывает три следующих показателя:
Степень риска, связанная с возрастом будущей мамы: известно, что риск появления хромосомной аномалии увеличивается с возрастом женщины. Например, вероятность хромосомной аномалии плода матери в возрасте 20 лет составляет 1/1500, а к 39 годам она повышается до 1/128;
Степень риска, связанная с толщиной затылочной складки плода. Этот показатель определяется врачом-гинекологом во время УЗИ в период с 11 по 13 неделю по аменорее;
Степень риска, определяемая по уровню определенных веществ в крови матери в первом триместре беременности (бета-ХГЧ и белок PAPP-A).
Это не означает, что у вашего ребенка есть трисомия по 21-й паре хромосом, но начиная с такой (1/250) степени риска врач-гинеколог предлагает провести амниоцентез.
Следует отметить, что амниоцентез выполняют только 5% будущих мам (всех возрастных групп), и в 97% случаев у этих 5% женщин исследование не выявляет никаких отклонений в кариотипе плода. Что говорит о том, что риск наличия хромосомной аномалии весьма незначителен.
Окончательное решение о выполнении амниоцентеза или биопсии трофобласта принимает только беременная женщина, которая имеете полное право, как согласиться на это исследование, так и отказаться от него. Врач всего лишь помогает женщине принять это непростое решение.
Их называют солнечными детьми, они приносят родителям много светлой радости и самого большого горя. Дети с синдромом Дауна могут родиться в абсолютно любой семье. Даже если до этого рождались здоровые дети, все равно есть вероятность, что клетки при делении дадут сбой, и кариотип (набор хромосом) новорожденного будет представлен 47 хромосомами вместо положенных 46. При этом хромосомы последней 21-й пары будут абсолютно одинаковыми. Отсюда и название диагноза — трисомия 21. В настоящее время выявить синдром Дауна позволяют маркеры хромосомной патологии плода. Иначе говоря, это признаки, по которым врач может предсказать, родится ребенок здоровым или нет.
Главные виды маркеров
Признаков синдрома Дауна довольно много. Необходимо сразу отметить, что не стоит паниковать, если вдруг врач написал о наличии одного из них. Даже если маркеров будет несколько, ребенок с большой долей вероятности сможет родиться здоровым. Итак, основные физические патологии плода можно рассмотреть на УЗИ. Главный признак — это увеличение воротникового пространства. На 10-12 неделе ширина шейной складки не должна превышать 2,5-3 мм. Однако если превышение присутствует, то ничего страшного. Даже если толщина будет составлять около 9 мм, все равно вероятность рождения ребенка с синдромом Дауна не будет 100%-ной. При незначительных превышениях вероятность патологии минимальная.
Очень частый признак хромосомной патологии плода, которого пугаются будущие мамы, — реверсивное движение крови в пуповине. Это действительно достаточно серьезное нарушение, которое может привести к разрушению плода. Вместе с тем на малых сроках беременности реверсивный кровоток может быть выявлен ошибочно. Он может проходить не по самой артерии, а по полым венам, где он вполне может существовать без ущерба для ребенка. В то же время при подобных подозрениях стоит почаще приходить на осмотр.
Внешние маркеры патологии плода на более поздних сроках беременности могут быть следующими: наличие маленького подбородка, учащенное сердцебиение, плоская переносица, «монгольский» эпикантус. Конечно, влияют на постановку диагноза и другие аномалии, которые могут определить опытные врачи. Особая форма ручек, ножек, лица, затылка — все это может быть дополнительным признаком синдрома Дауна. При исследовании нужно обращать внимание на наличие кисты пуповины, отечность спины, длину носовых костей.
Что касается химических показателей, то врачи традиционно изучают уровень белка РАРР-А. В норме у беременных женщин концентрация белка повышается, поэтому его низкий уровень может свидетельствовать о развитии синдрома Дауна и других патологий.
УЗИ — первый этап обследования
Ультразвуковое исследование проводится как в 10-12 недель, так и на более поздних сроках беременности. Конечно, главным образом оно направлено на выявление замершей или внематочной беременности. Но если, например, есть угроза появления ребенка с синдромом Дауна, то врач-эхоскопист заостряет внимание именно на этом.
При подозрениях на трисомию УЗИ проходит по определенному плану. В первую очередь выявляется, есть ли увеличение толщины воротникового пространства. Далее анализируются носовые кости плода, присутствует ли их уменьшение. Иногда носовые кости вовсе отсутствуют, что тоже является маркером хромосомной патологии. Заключительный этап внешнего осмотра — выявление лицевого угла. Если он составляет более 88,5 градусов, то это тоже относится к признакам возможного заболевания.
Вторая часть ультразвукового исследования относится к осмотру сердечно-сосудистой системы плода. Осматривается венозный проток на предмет реверсивного движения крови, трикуспидальный клапан сердца, выявляется наличие различных аномалий. Проверяется и частота сердечных сокращений.
Ультразвуковое исследование беременных делается двумя способами. Первый является классическим — он проводится снаружи, проверяется брюшина. Второй способ — трансвагинальный. Он довольно неприятный, к тому же женщину обязывают выпить около полулитра воды перед обследованием. Трансвагинальный метод подразумевает инвазию посредством специального влагалищного датчика. Этот способ более точный, например, воротниковое пространство он измеряет почти идеально. Однако, надо понимать, что любое УЗИ может не дать полной картины. Например, из-за обвитой вокруг шеи пуповины измерить воротниковую зону абсолютно нереально. Телосложение женщины может быть таким, что плод едва можно рассмотреть. Кроме того, большую роль играет опыт врача. Он должен не только хорошо уметь проводить измерения, но и знать мельчайшие нюансы строения плода. Именно поэтому к хорошим медикам всегда запись на месяц вперед.
Первое УЗИ делают обычно на сроке от 12 до 13 недель. Оно позволяет выявить начальные маркеры угрозы синдрома Дауна. Второе УЗИ осуществляется на 20-22 неделе, третье — незадолго до родов. Обычно на них опытный врач с вероятностью до 70-80% может сказать о наличии хромосомных отклонений.
Биохимический скрининг
Как правило, врачи направляют на биохимический скрининг несколько раньше УЗИ. Делается это именно потому, что если скрининг покажет вероятность синдрома Дауна и других отклонений, то на УЗИ это можно более тщательно проверить. Стоит отметить, что в некоторых городах России такой анализ является обязательным для всех беременных женщин. Но кое-где его проходят добровольно. Поэтому лучше его сделать до УЗИ.
Биохимический скрининг подразумевает, что у женщины берут на анализ венозную кровь. Есть одно маленькое, но очень важное условие: делать эту процедуру нужно только с 11 по 13 неделю беременности. После 14 недели значимость белка РАРР-А для исследования значительно теряется, поэтому и диагностика будет очень неточной.
Итак, как все это работает? Белок PAPP-A является частью гормона под названием хорионический гонадотропин, его еще во всех документах и справках обозначают аббревиатурой ХГЧ. Этот гормон является важнейшим показателем при беременности. К 10 неделе концентрация ХГЧ достигает своего максимума. Однако чрезмерно высокий уровень этого гормона может косвенно указывать на наличие хромосомной патологии. А если уровень РАРР-А-белка при этом будет очень низким, то вероятность трисомии 21 во много раз увеличивается. Нижний уровень белка составляет 0,5 МоМ, а верхний предел концентрации ХГЧ — 2 МоМ. Поэтому, если эти показатели критически нарушены, самое время проверить плод на УЗИ.
Учитывая, что технологии постоянно развиваются, последние разработки позволили выпустить полоски для определения показателей ХГЧ и PAPA-A в моче. Но поскольку результаты этих полосок пока не очень точные, в крупных больницах продолжают брать на анализы кровь.
Помимо PAPP-A биохимический скрининг может подразумевать исследование и других гликопротеинов. Так, например, во втором триместре беременности о синдроме Дауна может сказать высокая концентрация гликопротеина SP1. Если для здорового плода она равна 1 МоМ, то для больного — 1,28 МоМ. Вместе с тем повышение SP1 может быть обусловлено и другими факторами. Точность диагностики синдрома Дауна по этому параметру составляет всего 20%.
Ингибин А — гликопротеин, один из основных маркеров хромосомной патологии. Его смотрят в первом и во втором триместре беременности. Если значения концентрации ингибина А составляют 1,44-1,85 МоМ, тоже имеется большая вероятность рождения ребенка с трисомией 21.
Проведение расчетов
Абсолютно любое исследование маркеров не может дать точного диагноза. Можно лишь подсчитать вероятность рождения ребенка с хромосомными патологиями. Учитывая, что параметров исследуется много, правильный подсчет закономерностей и вероятностей отнимал бы у врачей очень много времени. Поэтому для расчетов используется специализированное программное обеспечение. Посредством этого ПО производится расчет индивидуального риска.
Как интерпретировать результаты обработки маркеров?
Если компьютер подсчитал, что риск рождения ребенка с патологиями ниже, чем 1:1000, можно особо не беспокоиться.
В этом случае даже нет никакого смысла идти на повторные обследования. Если риск более высокий, например, от 1:999 до 1:200, тогда лучше сделать повторный биохимический скрининг во втором триместре, а в 15-17 недель снова пройти УЗИ. Опять же при средних показателях риска шансы родить здорового ребенка все равно остаются максимальными. Если же риск составляет пропорцию 1:100 или большие показатели, например, 1:10, тогда беременности придется уделять больше внимания, пройти необходимые повторные обследования.
Если компьютер выявил высокую вероятность патологии, стоит еще раз самостоятельно просмотреть данные анализов. Их могли просто неправильно ввести в компьютер, да и сами обследования могли быть проведены с ошибками. Учитывая, что врачи работают с огромным количеством беременных, очень большую роль играет человеческий фактор. Поэтому и радоваться, что система показала маленькую вероятность наличия у плода СД, тоже особо нечего. Риск существует всегда.
Стоит помнить, что обследования, назначаемые на поздних сроках беременности, являются менее точными, чем на ранних. Если не удалось сделать скрининг в промежуток 10-14 недель, то более поздние анализы на десятки процентов снижают вероятность выявления аномалий.
Точность исследования можно повысить и при изучении гипергликозилата ХГЧ, протеина S100 и некоторых других маркеров. В обычных клиниках такими исследованиями занимаются редко, но вот в частных лабораториях и кое-где за рубежом такие услуги предоставляются. Эти маркеры дают около 60% точности в выявлении СД.
Факторы, влияющие на развитие хромосомных патологий
Конечно, биохимические и физические маркеры хромосомной патологии позволяют с высокой долей вероятности предсказать риск рождения ребенка с аномалиями. Однако женщины, которые только планируют завести ребенка, часто задумываются о предварительных факторах, которые могут повлиять на развитие подобных отклонений. Для опасения есть вполне основательный повод, ведь по статистике на 700-800 детей рождается 1 ребенок с синдромом Дауна.
В определенной степени на хромосомные мутации влияет наследственность. Например, если в роду у мужа были родственники с синдромом Дауна, риск несколько увеличивается. Хотя точно установлено, что прямой передачи болезни из поколения в поколение здесь нет. Более того, если семейная пара родила больного ребенка, она вполне может родить других здоровых детей. Риск, конечно, увеличивается, однако не является абсолютным. Наблюдается и другая интересная закономерность. Например, если один из однояйцевых близнецов болен СД, то обязательно болен и второй. А вот если близнецы дизиготные, тогда, как правило, хромосомной мутации подвержен лишь один ребенок.
Учеными выявлено также, что риск увеличивается, если в роду присутствует какая-то серьезная болезнь, передаваемая по наследству. Есть закономерность, по которой сахарный диабет, передаваемый по наследству, увеличивает риск рождения ребенка с СД.
Возраст матери тоже сильно влияет на возможное рождение ребенка с хромосомными аномалиями. Поэтому врачи рекомендуют рожать детей как можно раньше. После 42 лет риск многократно увеличивается. Однако встречают новорожденных с синдромом Дауна и у 20-летних рожениц. Возраст отца также может в определенной степени влиять на увеличение вероятности аномалий. Обычно если суммарный возраст пары превышает 70 лет, тогда во время беременности стоит пройти полное обследование на наличие маркеров.
Радиационное излучение, серьезная болезнь во время беременности, переживания могут повлиять на рождение детей с СД.
Конечно, точных факторов, влияющих на рождение детей с отклонениями, генетики установить не могут. И вряд ли женщина, искренне любящая мужчину, откажется от зачатия с ним из-за какой-то генетической болезни. Но вот постараться родить ребенка в более раннем возрасте, до 35 лет, вполне можно.
Что делать, если обнаружены маркеры и большая вероятность рождения с СД?
У каждой женщины свои понятия нравственности и совести. Статистика показывает, что при проведении УЗИ и биохимического скрининга вероятность рождения ребенка с синдромом Дауна получается снизить с 1:800 до 1:1300. Этого удается достичь за счет прерывания беременности. Вместе с тем, даже если несколько маркеров указали на патологию, все равно остается вероятность, что плод здоровый. Поэтому, прерывая беременность, вполне можно убить здоровый плод. Если женщина в возрасте, после аборта она, возможно, никогда не сможет родить.
Во многих странах выявление маркеров направлено на то, чтобы мать могла психологически подготовиться к рождению «солнечного» ребенка. Конечно, с такими детьми намного тяжелее, чем с обычными. Однако большинство семей, которые попали в такую ситуацию, хоть и сталкиваются с трудностями, все-таки называют себя счастливыми и очень любят свое чадо, несмотря на то, что оно не такое, как все. Если с ребенком заниматься, он вполне может интегрироваться в обычное общество. Из детей, больных синдромом Дауна, получаются отличные музыканты, художники, многие из них действительно талантливы. Есть случаи, когда люди с такой болезнью жили до 50-60 лет, работали, имели семьи, даже добивались каких-то успехов. Все зависит от родителей, ухода, от того, как с ребенком занимаются.
В рождении ребенка с такой патологией ничего катастрофичного нет. Но даже если все маркеры указывают на то, что ребенок может родиться с болезнью, все равно есть немалая вероятность того, что прогнозы обманчивы. Дети — это в любом случае радость и счастье, какими бы они ни родились.